新藥研發(fā) 糖尿病藥物市場(chǎng)頭部企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)激烈

　　禮來(lái)與諾和諾德的GLP-1藥物之爭(zhēng)

　　胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑領(lǐng)域的主要競(jìng)爭(zhēng)者為禮來(lái)和諾和諾德。

　　2014年，禮來(lái)的杜拉魯肽上市，短短6年后便成為銷售額高達(dá)50億美元的重磅藥物，一躍成為GLP-1類藥物銷售冠軍（詳見(jiàn)圖）。2009年，諾和諾德的利拉魯肽上市，該藥曾經(jīng)是GLP-1類藥物銷售冠軍，銷售額在2017年巔峰時(shí)曾達(dá)到43.7億美元，但2020年數(shù)據(jù)顯示，該藥市場(chǎng)已進(jìn)入下滑期。同樣是諾和諾德旗下，索馬魯肽則增長(zhǎng)迅速，3年時(shí)間成長(zhǎng)為銷售額達(dá)37.2億美元的又一重磅藥物，該藥有注射劑和口服制劑兩個(gè)劑型。

　　面對(duì)來(lái)勢(shì)洶洶的索馬魯肽，禮來(lái)“戰(zhàn)書(shū)”已下。其下一個(gè)2型糖尿病管線的重磅產(chǎn)品是Tirzepatide。與GLP-1受體激動(dòng)劑不同的是，Tirzapatide具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和GLP-1雙受體激動(dòng)作用。2021年3月，禮來(lái)Ⅲ期臨床研究Tizepatide與索馬魯肽頭對(duì)頭比較SURPASS-2獲得成功。研究顯示，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg劑量在降低患者糖化血紅蛋白水平和體重等方面的效果，均優(yōu)于索馬魯肽。此外，糖尿病患者常因藥物副作用較大而無(wú)法堅(jiān)持治療。高劑量索馬魯肽與杜拉魯肽的療效雖好，但多數(shù)患者更喜歡使用較低劑量。而就低劑量治療而言，Tirzepatide似乎比索馬魯肽更具優(yōu)勢(shì)。Tirzepatide的3個(gè)試驗(yàn)劑量規(guī)格中，5mg劑量規(guī)格將被用來(lái)提交上市許可申請(qǐng)，上市后將可以平衡索馬魯肽對(duì)杜拉魯肽的沖擊。

　　糖尿病治療藥物的“多重身份”

　　諾和諾德的收入主要來(lái)自于胰島素，其次是GLP-1藥物。但受價(jià)格下降及美國(guó)新立法迫使其向醫(yī)療保險(xiǎn)提供更大的折扣等因素影響，近年來(lái)，諾和諾德胰島素的銷售額有所下降。

　　2020年初，諾和諾德的索馬魯肽皮下注射劑（Ozempic）新適應(yīng)癥獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，該藥用于降低2型糖尿病和其他心血管疾病成人患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，包括心血管栓塞、非致命性心臟病發(fā)作或非致命性卒中。同時(shí)，諾和諾德還宣布更新口服索馬魯肽（Rybelsus）處方信息的“臨床研究”部分，納入了對(duì)PIonEER 6 CVOT試驗(yàn)主要終點(diǎn)的分析：PIonEER 6心血管結(jié)局試驗(yàn)表明，口服索馬魯肽治療組較安慰劑組能夠顯著降低患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

　　諾和諾德表示，將在糖尿病治療領(lǐng)域繼續(xù)開(kāi)展PIONEER系列試驗(yàn)。其中，PIonEER Plus用以探索高劑量口服索馬魯肽的療效[25mg及50mgQD（每日一次）]，SUSTAIN FORTE用以探索高劑量索馬魯肽注射劑的療效[2mg QW（每周一次）]。此外，還將研究索馬魯肽皮下注射劑對(duì)2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的影響。

　　對(duì)于其他相關(guān)適應(yīng)癥，諾和諾德也在大刀闊斧地進(jìn)行探索，對(duì)糖尿病伴發(fā)其他疾病的患者開(kāi)展大型臨床試驗(yàn)。如對(duì)于伴發(fā)心血管事件或慢性腎病的2型糖尿病患者，開(kāi)展納入近萬(wàn)名患者、名為SOUL的大型臨床試驗(yàn)；對(duì)僅伴發(fā)中重度慢性腎病的2型糖尿病患者，開(kāi)展名為FLOW的臨床試驗(yàn)。

　　除糖尿病相關(guān)疾病外，諾和諾德還將目光放在了諸如非糖尿病肥胖、阿爾茲海默病等非糖尿病相關(guān)疾病治療領(lǐng)域，如2020年12月，諾和諾德宣布將開(kāi)展口服索馬魯肽治療阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床研究。

　　適應(yīng)癥拓展成為市場(chǎng)增長(zhǎng)點(diǎn)

　　2019年12月，賽諾菲宣布停止在糖尿病與心血管疾病治療新藥上的研究，轉(zhuǎn)向自身免疫和腫瘤治療領(lǐng)域。曾經(jīng)，糖尿病業(yè)務(wù)是賽諾菲最大的業(yè)務(wù)板塊之一，其王牌產(chǎn)品甘精胰島素（Lantus）的銷售峰值曾一度超過(guò)70億美元，而其另外兩款糖尿病治療藥品利西拉來(lái)（Lixisenatide）和谷賴胰島素（Insulin Glulisine），銷售量則微乎其微，近年來(lái)，Lantus的市場(chǎng)份額也在被一點(diǎn)點(diǎn)蠶食。與有重磅新藥在手的諾和諾德和禮來(lái)相比，賽諾菲不僅管線匱乏，且通過(guò)重金引進(jìn)的幾個(gè)合作項(xiàng)目也幾乎全軍覆沒(méi)，如與Lexicon合作開(kāi)發(fā)的SGLT1/2抑制劑Zynquista，隨著拓展適應(yīng)癥臨床研究的失敗而停止開(kāi)發(fā)。

　　2020年糖尿病領(lǐng)域藥品銷售前十榜單中，2個(gè)SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈和恩格列凈）榜上有名。相比于2019年，兩者的銷售額均有很大提高，這得益于其在心衰適應(yīng)癥上的拓展。2020年5月，阿斯利康的達(dá)格列凈片率先成為用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的癥狀性慢性心力衰竭（HFrEF）的SGLT-2抑制劑，這一適應(yīng)癥于2021年2月在我國(guó)獲批。勃林格殷格翰的恩格列凈緊隨其后，2020年10月，勃林格殷格翰在我國(guó)遞交了其糖尿病聯(lián)盟旗下恩格列凈片用于治療伴或不伴糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭成人患者的注冊(cè)申請(qǐng)，實(shí)現(xiàn)了與歐美同步申報(bào)上市。然而，對(duì)于基數(shù)更大的射血分?jǐn)?shù)保留（LVEF>49%）的心衰（HFpEF）人群，目前尚無(wú)藥物批準(zhǔn)，通常僅能用相關(guān)藥物減輕癥狀或超說(shuō)明書(shū)使用治療HFrEF的藥物。恩格列凈和達(dá)格列凈用于治療HFpEF的關(guān)鍵臨床研究預(yù)計(jì)會(huì)在今年公布數(shù)據(jù)，兩項(xiàng)臨床研究分別是恩格列凈的Emperor-Preserved（NCT03057951），以及達(dá)格列凈的Deliver（NCT03619213）。